Er kam im Jahr 2005 um den CLK 320 abzulösen. Als Coupé oder Cabriolet war er fortan kraftvoller und exklusiver. Die Modellpflege im gleichen Jahr hat in der CLK-Klasse Spuren hinterlassen. Die Frontstoßfänger wurden neu gestaltet und die Kühlermaske zählte von nun an nur noch drei, nicht wie bisher üblich vier Lamellen. Der Sechszylinder-Motor wurde vollkommen neu entwickelt mit einem 4-Ventil-Zylinderkopf. Dadurch konnte die Leistung auf 272 PS nach oben geschraubt werden. Erstmals in der CLK-Klasse kam die Sieben-Gang-Automatik 7G-Tronic zum Einsatz, die sanft und präzise schalten. So gelingt der Sprint aus dem Stand auf Tempo 100 in nur 6,4 Sekunden. Die Höchstgeschwindigkeit liegt dann bei 250 Stundenkilometern. Auch im CLK 350 kommen die Neck-Pro-Kopfstützen zum Einsatz, die ein höheres Maß an Sicherheit gewährleisten. Im Falle eines Heckaufpralls schnellen die Kopfstützen rund 44 Millimeter nach vorn und um 30 Millimeter nach oben. So sollen die Insassen frühzeitig abgestützt und das Risiko eines Schleudertraumas reduziert werden. Serienmäßig sind Coupés und Cabriolets mit ABS, Bremsassistent, Fahrlichtassistent, Regensensor und zweistufigen Frontairbags für Fahrer und Beifahrer ausgestattet. Die Aufpreisliste lockt wie und je: Bi-Xenon-Scheinwerfer mit Kurvenlicht, Keyless-go-Funktion, CD-Wechsler und Parktronic sind nur ein kleiner Auszug. Ganz billig ist das Fahrzug wie immer nicht. Der Basispreis bei Coupé liegt bei 47 618 Euro, das Cabriolet kostet 53 302 Euro.

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